La cura definitiva del albinismo: La resurrección de proteínas ancestrales de 200 millones de años

El albinismo es una una condición genética que implica la mutación de genes asociados a la síntesis y distribución de melanina, la sustancia natural que determina el color de la piel, los ojos y el cabello. La función principal de la melanina es ejercer de barrera ante la radiación ultravioleta del sol por lo que las personas con albinismo tienen una piel muysensible a la luz y la exposición solar. En consecuencia, esta condición hereditaria se traduce en la falta parcial o total de la pigmentación de la piel, cabello y ojos. Un signo visible característico, y que supone la forma más 'grave' de albinismo (oculocutáneo), es tener el pelo blanco y la piel y los ojos claros (con problemas de visión añadidos). En este sentido, el tratamiento ha girado en el cuidado ocular y de la piel (para prevenir el cáncer). Pero debido a su condición genética, no tiene cura. Hasta ahora, gracias de nuevo a a científicos españoles que han reconstruido proteínas de hace 2.6000 años que podrían corregir el albinismo en las células humanas.

El equipo de investigadores españoles ha logrado acceder a estas proteínas ancestrales con la misma capacidad de editar los genes que los sistemas actuales e incluso con mayor variedad. Los resultados, publicados en Nature Microbiology, muestran que, a pesar de ser tan primitivas, todas las proteínas son capaces de editar el genoma. Lo han hecho mediante nuevos sistemas bioinformáticos Crispr/Cas9 de edición genética.

El CRISPR es el nombre de unas secuencias repetitivas presentes en el ADN de muchas bacterias que albergan fragmentos de material genético de virus que han infectado a sus antepasados. Esto le permiten reconocer si se repite la infección y defenderse cortando el ADN de los invasores mediante proteínas Cas asociadas a estas repeticiones. Por ello, si el virus reaparece, CRISPR lo identifica y Cas9 lo mata cortando su genoma. Asimismo, también esta tecnología funciona como ''tijeras moleculares'', que corta y edita, o corrige, en una célula, el ADN asociado a una enfermedad.

UN VIAJE EN EL TIEMPO

El sistema fue desarrollado por la comunidad científica hace muchos años como una herramienta de edición para editar genomas de forma fácil y económica con una precisión sin igual, lo que abre enormes oportunidades para el tratamiento de enfermedades hereditarias.

Los investigadores comprobaron que el sistema CRISPR-Cas se ha ido haciendo más complejo a lo largo del tiempo y se ha ido adaptando a las nuevas amenazas de virus que las bacterias han sufrido en su evolución. "Un sistema que se ha ido puliendo a lo largo de miles de millones de años, desde una maquinaria rudimentaria, poco selectiva en sus inicios, hasta convertirla en un sofisticado mecanismo de defensa capaz de distinguir con gran precisión el material genético de invasores indeseados que debe destruir, de su propio ADN", explica Raúl Pérez Jiménez, investigador de la Universidad de Alicante y también firmante del estudio Francis Mojica, que fue el descubridor del sistema CRISPR.

En el caso de este trabajo, para entender mejor como se comportaba el sistema inmune de estas bacterias, los investigadores realizaron un asombroso viaje en el tiempo para recuperar las proteínas Cas encontradas en microbios extintos. Así, seleccionaron un grupo de bacterias más o menos relacionadas evolutivamente de las que se escogió la secuencia del gen Cas9 para introducirla en un ordenador, que calculó hacia atrás cuál podría ser la secuencia de bacterias ancestrales que dio lugar a la variabilidad actual.

Las más antiguas que consiguieron recuperar datan de hace 2.600 millones de años. También se detuvieron a medio camino para rescatar protozoos extintos de microbios que vivieron hace 1.000 millones, 200 millones, 137 millones y 37 millones de años. El primer paso fue introducir estas secuencias de CRISPR ancestrales en células humanas en cultivo y comprobar que podían editar el gen que querían como si estuvieran usando un sistema Cas-9 actual. Y los resultados mostraron que seguían funcionando como herramientas de edición genética.

Genes TYR y OCA2, claves en el albinismo

Los actuales sistemas CRISPR están adaptados para funcionar dentro de una bacteria, pero cuando se usan en células humanas el sistema inmune provoca un rechazo y existen además determinadas restricciones moleculares que limitan su uso. De hecho, la gran mayoría de laboratorios usan el CRISPR-Cas9, que procede de Streptococcus pyogenes, una bacteria patógena que provoca otitis y laringitis, por lo que muchas personas tienen anticuerpos. En esos casos no se podría usar como terapia génica porque el sistema inmunitario lo atacaría.

Así, según destaca Pérez-Jiménez, comprobaron ''en los sistemas ancestrales algunas de esas restricciones desaparecen, lo que les confiere una mayor versatilidad”. Y así lo hicieron. De esta manera, comprobaron que las moléculas Cas más recientes, pueden cortar el ADN humano con efectividad creciente y, de la misma manera, fueron capaces de corregir dos genes, TYR y OCA2, que están involucrados en el desarrollo de la forma de albinismo más grave. La causa de los siete tipos de albinismo oculocutáneo son mutaciones (cambios) en los genes TYR, OCA2 TYRP1, SLC45A2, OCA5, SLC24A5 o C10orf11, que participan en la producción de melanina.

La intención ahora es seguir probando en núcleos de población más amplios para corroborar estos resultados y editar estos genes para frenar el desarrollo de esta condición con el paso de los años. Asimismo, según afirma Miguel Ángel Moreno Pelayo, jefe de genética del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y coautor del trabajo, la reconstrucción de proteínas antiguas abre la posibilidad de diseñar nuevas formas de CRISPR sintéticas ''que no existen en la naturaleza''.

Este logro proporciona herramientas de edición genética con propiedades distintas a las actuales, "mucho más flexibles, lo cual abre nuevas vías en la manipulación del ADN y el tratamiento de enfermedades", agrega en la nota del CSIC la investigadora del proyecto nanoGune Ylenia Jabalera.